Ингибирование FXR может защитить от SARS

Jun 27, 2023

Nature, том 615, страницы 134–142 (2023 г.) Процитировать эту статью

177 тысяч доступов

55 цитат

1017 Альтметрика

Подробности о метриках

Предотвращение заражения SARS-CoV-2 путем модуляции рецепторов вирусного хозяина, таких как ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2)1, может представлять собой новый подход к химиопрофилактике COVID-19, дополняющий вакцинацию2,3. Однако механизмы, контролирующие экспрессию ACE2, остаются неясными. Здесь мы показываем, что рецептор фарнезоида X (FXR) является прямым регулятором транскрипции ACE2 в нескольких тканях, пораженных COVID-19, включая желудочно-кишечную и дыхательную системы. Затем мы используем безрецептурное соединение z-гуггулстерон и незапатентованный препарат урсодезоксихолевая кислота (УДХК) для снижения передачи сигналов FXR и подавления ACE2 в легких человека, холангиоцитах и ​​органоидах кишечника, а также в соответствующих тканях мышей и хомяков. Мы показываем, что подавление ACE2, опосредованное УДХК, снижает восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 in vitro, in vivo, а также в легких и печени человека, перфузируемых ex situ. Кроме того, мы обнаружили, что УДХК снижает экспрессию АПФ2 в эпителии носа у людей. Наконец, мы выявляем корреляцию между лечением УДХК и положительными клиническими результатами после заражения SARS-CoV-2, используя ретроспективные данные реестра, и подтверждаем эти результаты в независимой когорте реципиентов трансплантатов печени. В заключение мы показываем, что FXR играет роль в контроле экспрессии ACE2, и предоставляем доказательства того, что модуляция этого пути может быть полезной для снижения заражения SARS-CoV-2, открывая путь для будущих клинических испытаний.

С начала пандемии методы лечения COVID-19 значительно улучшились благодаря разработке терапевтических средств, вакцин и моноклональных антител4. Несмотря на преобразующий эффект вакцин на группы населения, которые могут получить к ним доступ, серьезные глобальные проблемы здравоохранения остаются. Новые варианты SARS-CoV-2 продолжают появляться и связаны с высокой заболеваемостью и значительной глобальной смертностью. Варианты лечения, такие как дексаметазон, ремдесивир, молнупиравир и нирмарелвир, улучшают клинические результаты только у определенных групп пациентов5,6; моноклональные антитела, такие как коктейль REGN-COV2, демонстрируют пониженную нейтрализующую эффективность против новых вариантов7; а вакцины ограничены различной эффективностью8, появлением устойчивых к вакцинам вариантов вируса7, стоимостью9 и доступностью10. Наконец, одной из самых больших проблем по-прежнему остается профилактика среди уязвимых групп и групп высокого риска, таких как лица с ослабленным иммунитетом, от которых не ожидается надлежащего ответа на вакцины. Единственными профилактическими средствами для этих групп являются моноклональные антитела, которым препятствует склонность вирусного шипа к эволюции, чтобы избежать нейтрализации7. Примечательно, что в настоящее время не существует других одобренных средств для фармакологической профилактики COVID-192. Таким образом, существует острая потребность в новых профилактических средствах, которые снижают риск тяжелого заболевания3, менее подвержены вирусной резистентности и совместимы с системами здравоохранения в странах с низким и средним уровнем дохода.

Вирусные рецепторы хозяина представляют собой логические терапевтические мишени, поскольку они необходимы для проникновения в клетки и заражения SARS-CoV-21. Среди них особенно привлекательным является ACE21. ACE2 представляет собой трансмембранную карбоксипептидазу с широкой субстратной специфичностью, включая ангиотензин II, которая действует как основной рецептор SARS-CoV-2. Он напрямую связывается с белками-шипами различных коронавирусов и обладает высоким сродством к SARS-CoV-2, что делает его незаменимым для проникновения вируса11. Соответственно, COVID-19 преимущественно поражает ткани, экспрессирующие АПФ2, такие как легкие, сердечно-сосудистая система, пищеварительный тракт и желчевыводящие пути12,13.

Изменение экспрессии ACE2 может препятствовать проникновению вируса и защищать от заражения SARS-CoV-2 и, возможно, другими коронавирусами, использующими тот же рецептор. Более того, поскольку ACE2 является белком клетки-хозяина, мутации в вирусе вряд ли будут влиять на его экспрессию. Следовательно, методы лечения, модулирующие экспрессию ACE2, могут быть эффективны против нескольких вариантов SARS-CoV-2 с более высоким генетическим барьером устойчивости. Однако механизмы, контролирующие экспрессию ACE2, остаются неясными. Здесь мы используем органоиды холангиоцитов человека в качестве системы подтверждения принципа, чтобы продемонстрировать, что рецептор желчных кислот FXR контролирует экспрессию ACE2. Мы показываем, что этот механизм применяется в нескольких тканях, пораженных SARS-CoV-2, включая желудочно-кишечный и респираторный эпителий. Впоследствии мы продемонстрировали, что подавление передачи сигналов FXR с помощью одобренного препарата УДХК или безрецептурного фитостероида z-гуггулстерона (ZGG) снижает экспрессию ACE2 и инфекцию SARS-CoV-2 in vitro и в модели передачи воздушно-капельным путем в золотых Сирийские хомяки. Мы повторяем наши эксперименты в легких и печени человека, перфузированных ex situ, и показываем, что введение УДХК в физиологически значимых концентрациях снижает ACE2 и вирусную инфекцию в обоих органах ex vivo. Затем мы продемонстрировали снижение уровня ACE2 в эпителии носа у добровольцев, получавших клинически одобренные дозы УДХК. Наконец, мы опросили когорту пациентов из международного реестра с COVID-19 и хроническим заболеванием печени, выявили корреляцию между терапией УДХК и лучшими клиническими результатами от COVID-19 и воспроизвели эти результаты во второй независимой группе реципиентов трансплантата печени.